HIV의 폭넓은 발전을 위한 구조적 기초

Nature Communications 14권, 기사 번호: 2782(2023) 이 기사 인용

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항체 친화성 성숙은 광범위한 병원체에 대한 적응성 면역 반응을 가능하게 합니다. 일부 개인에서는 광범위하게 중화하는 항체가 발달하여 광범위한 서열 다양성을 지닌 급속히 돌연변이하는 병원체를 인식합니다. 따라서 HIV-1 및 인플루엔자와 같은 병원체에 대한 백신 설계는 자연 친화성 성숙 과정을 요약하는 데 중점을 두었습니다. 여기에서 우리는 관찰된 모든 구성원과 DH270 항체 클론 B 세포 계통을 표적으로 하는 광범위하게 중화되는 HIV-1 V3-글리칸의 조상 상태에 대해 HIV-1 봉투와 복합체를 이루는 항체의 구조를 결정합니다. 이러한 구조는 돌연변이되지 않은 공통 조상의 중화 폭의 발달을 추적하고 높은 공간 해상도에서 친화도 성숙을 정의합니다. 항체 개발의 여러 단계에서 주요 돌연변이에 의해 매개되는 접촉을 밝혀냄으로써 친화력 최적화의 초점이 되는 에피토프-파라토프 인터페이스의 사이트를 식별했습니다. 따라서 우리의 결과는 자연 친화성 성숙 경로의 병목 현상을 확인하고 백신 접종을 통해 광범위하게 중화되는 면역 반응을 유도하는 것을 목표로 하는 면역원 설계에 정보를 제공할 솔루션을 밝힙니다.

생식계열로 코딩된 중쇄 및 경쇄 면역글로불린(Ig) 유전자의 항체 친화성 성숙에는 체세포 과다돌연변이 및 선택, 이어서 B 세포 확장 및 분화가 반복되어 궁극적으로 병원체 중화로 이어집니다1. 처리량이 높은 차세대 시퀀싱 및 항체 개발 추적 방법의 출현으로 친화도 성숙 과정을 면밀히 모니터링할 수 있게 되었습니다2,3. 항체 단독 또는 동족 항원과 접촉하는 항체에 대한 광범위한 구조 기반 연구를 통해 친화도 획득에는 항체-항원 접촉, 형상 상보성, 파라토프 강성 및 항체 형태를 개선하는 돌연변이 획득이 포함된다는 사실이 밝혀졌습니다2,4,5,6,7, 8. 성숙에는 또한 친화도 독립적인 다양화가 포함되며, 이는 함께 친화도 최적화 문제4,9에 대한 광범위한 잠재적 솔루션으로 이어집니다. 중화 범위가 있는 항체는 서열 가변성에도 불구하고 표적 항원에 효과적으로 결합할 수 있으며 HIV-1, 인플루엔자, SARS-CoV-2 및 기타 인간 코로나바이러스와 같은 병원체에 대한 주요 백신 설계 표적입니다10,11,12.

인플루엔자 및 SARS 감염은 일반적으로 감염 후 비교적 짧은 시간 내에 제거되는 반면, HIV-1은 만성 게놈 통합 감염이며 광범위 중화 항체(bnAbs)를 생성하는 항체 성숙은 수년에 걸쳐서만 발생합니다. 면역원 설계를 전략적으로 알리고 백신 접종을 통해 이 과정을 가속화할 수 있도록 항체 성숙 경로를 정의하는 것이 현재 HIV-1 백신 노력의 주요 목표입니다. 광범위하게 중화하는 항체는 HIV(PLWH)에 걸린 사람들로부터 분리되었으며 bnAbs14 유도를 목표로 하는 많은 백신 전략의 기초를 제공합니다. HIV-1 지향 bnAbs의 개발은 일반적으로 항체 클론에서 발생하는 중쇄/경쇄 Ig 쌍의 특정 위치에 있는 정의된 돌연변이 세트를 필요로 하며, 이는 bnAb 개발을 재현하는 것을 목표로 하는 면역원 설계에 엄청난 과제를 제시합니다. 이는 광범위한 체세포 돌연변이, 긴 중쇄 3차 상보성 결정 영역(HCDR3), Ig 삽입 및 삭제, 제한된 생식세포 유전자 사용, 낮은 확률의 돌연변이에 대한 농축 등 흔하지 않은 HIV-1 bnAb 기능에 의해 악화됩니다15,16,17. 따라서 원하는 bnAb 반응을 유도하는 획득된 돌연변이와 덜 생산적인 표적 외 반응으로 끝나는 돌연변이 간의 차별을 포함하여 bnAb 발달로 이어지는 친화도 성숙 단계에 대한 자세한 이해는 친화도 성숙 bnAb B 세포의 결정 요인을 식별하는 데 필수적입니다. 수용체(BCR) 선택.